De ontwikkeling van medicijnen

De preklinische fase duurt gemiddeld zo’n 5 jaar. Deze fase begint met ‘target identification’: onderzoek naar ziektes en mogelijke ‘doelwitten’ voor medicijnen, bijvoorbeeld een eiwit dat een belangrijke rol speelt in een ziekteproces. Daarna volgt ‘target validation’: onderzoek of het beinvloeden van dit ‘doelwit’ inderdaad effect kan hebben op het ziekteproces.

Uiteindelijk wordt een kleine groep kandidaten geselecteerd (‘lead identification’). Deze worden nauwkeurig geanalyseerd om te kijken welk molecuul het beste profiel heeft en of aanpassingen aan de structuur dit profiel kunnen verbeteren (‘lead optimization’).

Daarna beginnen de preklinische testen, waarbij moleculen uitgebreid worden onderzocht in cellen, dieren of computermodellen. Als de onderzoekers tevreden zijn, dienen ze een aanvraag in om het medicijn te onderzoeken bij mensen, een Investigational New Drug (IND)-aanvraag.

Meer informatie is te vinden in ‘The Stages of Drug Discovery and Development Process’ van Deorge et al. En in een artikel van Ingrid Torjesen in the Pharmaceutical Journal.

De klinische fase duurt ongeveer 7 jaar. Deze begint met fase 1-onderzoeken, waarin medicijnen worden onderzocht bij enkele tientallen, vaak gezonde, proefpersonen. In deze fase wordt de optimale dosering gezocht en wordt het veiligheidsprofiel uitgebreid in kaart gebracht.

In fase 2-onderzoeken volgt onderzoek bij enkele honderden patiënten. Een deel krijgt het medicijn en een deel het nepmedicijn (placebo). Door de verschillen tussen beide groepen te meten, wordt duidelijk hoe effectief en veilig het medicijn is.

Fase 3-onderzoeken kennen dezelfde opzet, maar duren langer en er doen meer patiënten mee – soms wel 2000 of 3000. Het medicijn wordt soms vergeleken met placebo, maar soms ook met een bestaand medicijn.

Meer informatie is te vinden in ‘The Stages of Drug Discovery and Development Process’ van Deorge et al. En in een artikel van Ingrid Torjesen in the Pharmaceutical Journal.

De kans dat een geneesmiddel in ontwikkeling de eindstreep haalt, is klein. In de preklinische fase wordt een groot aantal moleculen gescreend, waarbij het niet ongebruikelijk is dat er van de duizenden kandidaten uiteindelijk één overblijft voor onderzoek bij mensen.

Van de medicijnen die aan de preklinische fase begint, valt onderweg 93 procent af. De kans dat een fase 1-medicijn uiteindelijk wordt goedgekeurd is dus slechts 7 procent. Van medicijnen die aan fase 2 beginnen, haalt nog altijd slechts 15 procent de eindstreep.

In fase 3 stijgen de kansen en haalt 62 procent de eindstreep. Deze percentages verschillen overigens per ziektegebied: hoe beter het begrip van onderliggende ziekteprocessen, hoe groter de kans op succes. Infectieziektes bieden bijvoorbeeld meer kans op succes dan neurologische aandoeningen.

Waarom vallen zoveel medicijnen af? Zowel ziektes als het menselijk lichaam zijn enorm complex. Hoe gedegen onderzoek ook is, het blijft lastig om te voorspellen of een medicijn voldoende effectief en veilig zal zijn – zelfs in fase 3, als een medicijn al uitgebreid is bestudeerd.

Uit onderzoek blijkt dat 57 procent van de fase 3 ‘failures’ is gerelateerd aan effectiviteit en 17 procent aan veiligheid. Daarnaast spelen nog andere oorzaken mee, zoals een gebrek aan financien, te weinig animo voor deelname of een gebrekkige onderzoeksopzet.

Meer informatie is te vinden in het artikel ‘Trends in Clinical Success Rates and Therapeutic Focus’ en ‘Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review’.

Hoeveel kost de ontwikkeling van een medicijn? Schattingen lopen sterk uiteen: van 200 miljoen tot 2,6 miljard dollar. Die verschillen zijn overigens te verklaren: sommige onderzoeken kijken bijvoorbeeld alleen naar een kleine groep medicijnen of nemen de kosten van mislukte onderzoeken niet mee.

Een gedegen rapport van Gupta schept duidelijkheid: het ontwikkelen van een nieuw medicijn kost gemiddeld 2,5 miljard dollar per goedgekeurd medicijn. Daarmee worden veel van de hogere schattingen bevestigd.

Meer dan de helft (53 procent) van de kosten bestaan uit ‘kapitaalkosten’: kosten om de benodigde financiering te regelen, bijvoorbeeld in de vorm van rente over leningen. Nog eens 40 procent gaat op aan medicijnen die de eindstreep niet halen. De resterende 7 procent bestaat uit de daadwerkelijke onderzoekskosten van het medicijn dat de markt haalt.

Kan het ontwikkelen van medicijnen goedkoper? Theoretisch wel. Als medicijnen sneller de markt zouden bereiken, liggen kapitaalkosten veel lager. En als er minder onderzoeken mislukken, gaan de kosten van mislukte onderzoeken ook omlaag. Maar dit is niet zomaar gerealiseerd – en vraagt om nauwe samenwerking tussen alle betrokken partijen.

Meer informatie is te vinden in het rapport ‘the Cost of Opportunity’ van Gupta.

Onderzoek naar geneesmiddelen stopt niet bij goedkeuring. Sterker nog: het meeste onderzoek naar medicijnen vindt doorgaans plaats ná registratie. Goedkeuring is dus een cruciale mijlpaal in het ontwikkelproces, maar zeker niet het einde ervan.

Gedurende de onderzoeksfase wordt een medicijn bestudeerd in een sterk gecontroleerde setting bij een relatief beperkt aantal patiënten en, gedurende een beperkte periode. Dat is logisch: er zijn grenzen aan de omvang van klinische programma’s, zowel in tijd en geld.

Bij gebruik in de dagelijkse praktijk wordt het medicijn door veel meer mensen gebruikt, zonder toezicht van onderzoekers en soms vele jaren achter elkaar. Dit levert inzichten op die zelfs in het meest uitgebreide onderzoeksprogramma niet kunnen worden verzameld.

Om te zorgen dat deze gegevens inzichtelijk worden gemaakt, investeren bedrijven onder meer in het verzamelen en analyseren van bijwerkingen (farmacovigilantie), nieuwe klinische studies op te zetten (fase IV-studies) en registers (real-world evidence).

Het artikel ‘Phase IV of Drug Development’ biedt meer informatie over deze onderzoek.